來自 台南市
磅數 401.8磅
發文 226
註冊 2004/7/14
量級 中量級
★★★
|
本來用於醫療的基因療法，可能會改變運動的本質嗎？
撰文╱史威尼（H. Lee Sweeney）
翻譯／涂可欣
2004年8月，運動員在雅典雲集，參加2000多年前源於希臘的傳統競技活動。當全世界體能最優秀的代表，測試著人類力氣、速度和敏捷的極限時，其中有些人，可能還會從事另一項近代才開始出現，卻無法激勵人心的奧運傳統：使用藥物來提升成績表現。儘管一再有醜聞揭發，許多運動員還是無法抗拒禁藥，只為了不輸給其他使用禁藥的對手。在勝利至上的心態下，運動選手願意把握任何機會，爭取速度上零點幾秒的差距，或是更持久的耐力。
運動管理單位憂心，有一類新型的違禁法將無法偵測、也難以防範。這種療法能讓肌肉組織再生、增加肌肉力量、使肌肉免於衰退，將很快在臨床試驗上醫治肌肉耗損症。在這些療法中，有些是給予在病患體內能維續多年的人工合成基因，這種基因可大量製造人體原本用以建造肌肉的化合物。
這種基因療法可大幅改善年長者和肌營養性萎縮症患者的生活，但不幸地，也能讓那些想使用禁藥以投機取巧的運動員夢想成真。這些化合物和它們同功能的自然產物之間並無差別，而且只限在肌肉組織中出現，沒有東西會進入血液，因此，主管單位無法由血液和尿液檢驗是否違禁。世界反違禁藥物組織（WADA）已請求科學家協助，以發展方法，防止基因療法成為最新違規手段，然而當這些治療進入臨床試驗，最後廣泛使用時，幾乎是不可能防止運動員透過管道利用。
基因療法會成為運動界高科技作弊的基礎嗎？當然有可能。基因療法將來是否會變得平常，使得大眾能接受操縱基因來提升運動成績？或許吧。無論如何，今年可能是全世界欣賞沒有基因增益的運動員在奧運場上演出的最後機會。
肌肉的得與失
以基因療法來增進肌肉大小和力量的研究，最初並不是為了那些運動明星而發展的。我的研究就是從觀察我家族中的成員開始，他們很多都活到80~90歲，雖然他們身體一般的健康狀況良好，但老化引起的身體衰弱，卻影響了他們的生活品質。人體從30~80歲，肌肉的力量和質量可能減少三分之一。
人體內實際上有三種肌肉：在體腔管道（例如消化道）內襯的平滑肌、心臟的心肌，以及當我們提到肌肉時就想到的骨骼肌。骨骼肌是人體最大的器官，然而也就是骨骼肌（特別是其中力量最強的快縮纖維）會隨著年紀增長而衰退。當這些肌纖維失去力量，身體變得容易失去平衡，也較難在跌倒前扶住自己，一旦跌倒，造成髖關節骨折或其他嚴重損傷後，就會完全失去了行動能力。
骨骼肌隨年齡增加而衰退的現象，在所有的哺乳類動物身上都會發生，可能是肌肉正常使用時的損傷沒有修復，日積月累的結果。令人好奇的是，骨骼肌隨年齡的改變，似乎和一般所知的肌營養性萎縮症（MD）有相似之處，只不過老化時衰退得比較慢而已。
最常見、也是最嚴重的肌營養性萎縮症，是裘馨氏肌營養性萎縮症（Duchenne's muscular dystrophy, DMD）。患者因遺傳性的基因突變，缺乏一種名為肌肉萎縮蛋白（dystrophin）的蛋白質，這種蛋白質可保護肌纖維在一般性的運動中不致因施力而損傷。肌肉雖然能夠自我修復，但是DMD患者肌肉再生機制的速度，卻趕不及過快的耗損。在老化的肌肉中，受損的速度雖正常，但修補的機制較遲緩。因此，在肌肉老化和DMD中，肌纖維同樣都會死亡，並被滲入的纖維化組織和脂肪所取代。
相對的，微重力下的太空人和因殘疾而無法行動的人，所出現的嚴重骨骼肌耗損，則是肌肉修復和生長機制都完全關閉，同時細胞凋亡（或稱計畫性細胞死亡）速度加快所造成的。這種稱為廢用性肌肉萎縮（disuse atrophy）的現象，雖然還沒未完全釐清，但從演化觀點來看卻很合理。維持骨骼肌在代謝上極耗能量，因此讓肌肉大小和活動力保持緊密關係，將可節省能量。骨骼肌敏銳地因應功能的需求而調整，不用時會萎縮，經常鍛鍊則會使體積增大。當肌肉承擔的負荷增加時，有一些訊號傳導途徑會啟動，引導肌纖維中增生新的細胞組成物，改變肌纖維類型，在極端的條件下，還會增加新的肌纖維。
為了能夠左右肌肉的生長，科學家正拼湊自然狀況下肌肉建造和耗損在分子層次的細節。肌肉細胞和一般細胞不同，肌肉細胞中並沒有液狀的細胞質和單一細胞核。肌肉細胞是長圓柱體，具有多個細胞核，細胞質主要是許多細長的纖維，稱為肌原纖維（myofibril）。肌原纖維又是由一排排稱為肌節（sarcomere）的可收縮單元組成，當肌節集體變短時，肌肉就收縮了。但肌節產生的力量，如果沒有向外引導的話，也會傷害肌纖維，DMD患者所缺乏的肌肉萎縮蛋白，能將這股力量傳導到肌肉細胞膜上，而保護肌纖維。
然而即使有肌肉萎縮蛋白的緩衝效應，肌纖維在正常運作下仍然會受傷。事實上，一般認為這正是運動能增進肌肉質量和力量的機制。肌肉施力造成肌纖維的微小拉傷，啟動了化學警報，進而引發組織再生，但這並不代表肌肉中會有新的肌纖維產生，而是修補原有肌纖維的外膜，並使肌纖維內的肌原纖維增加。而要製造這些新的蛋白質，就得先活化肌肉細胞核中相關的基因。當肌原纖維的需求量很高時，就需要額外的細胞核來維持肌肉細胞的生產力。
位於肌纖維外的衛星細胞會回應這些訊號。首先，這些肌肉專屬的幹細胞會經由正常的細胞分裂增生，增生出的一些細胞，會融入肌纖維，將它們的細胞核提供給肌肉細胞。肌肉的增生過程中，促進生長和抑制生長的因子都會參與調控，引發衛星細胞多次細胞分裂的第一型類胰島素生長因子（IGF-1）是促進因子，另一種生長調節因子肌肉生長抑制素（myostatin），則會抑制衛星細胞的繁殖。
在掌握了上述的機制以後，大約七年前，我在美國賓州大學的研究小組，與哈佛大學羅森塔爾（Nadia Rosenthal）的研究小組合作，評估利用IGF-1來改變肌肉功能的可能性。我們知道，注射到動物體內肌肉的IGF-1，在幾小時內就會消失，但如果讓基因進入細胞，只要細胞活著，基因就能夠發揮作用。肌纖維的壽命很長，注射單一劑量的IGF-1基因到年長者肌肉中，可能在他們有生之年都能發揮功效，於是我們開始找尋將IGF-1基因直接送入肌肉組織的方法。
穿戴新基因
從過去到現在，基因療法的最大障礙，就是如何將選定的基因送到所需的組織中。我們和其他許多研究者一樣，選用病毒做為運送基因的工具（或稱載體），因為病毒擅長將基因夾帶進入細胞。它們就像生物學中的特洛伊木馬，可以矇騙宿主的細胞，使細胞把病毒納入細胞，然後病毒在細胞中生存繁殖。病毒一旦進入宿主的細胞核，就會把細胞當成工具，來複製自己的基因並合成蛋白質。基因治療者借用病毒這種能力，把合成的基因插入病毒的基因中，並移除病毒中任何可能造成疾病或讓病毒自行複製的基因。我們選擇腺相關病毒（AAV）這種微小病毒做為載體，部份原因是它很容易感染人類肌肉，卻不會引發任何已知的疾病。
我們將一段只會在骨骼肌內製造IGF-1的基因加進病毒，然後利用一般的小鼠來測試。將含有IGF-1基因的腺相關病毒（AAV-IGF-1）注射到年輕小鼠體內後，我們發現到即使這些小鼠不活動，牠們肌肉的大小和成長速度仍比一般小鼠高出15~30%。此外，當我們將AAV-IGF-1注射到中年小鼠的肌肉內，當小鼠到老年時，肌肉並沒有變得衰弱。
為了進一步評估這種方法和其安全性，羅森塔爾培育了在所有骨骼肌內IGF-1表現過量的遺傳工程改造小鼠，結果令人振奮。這些小鼠的發育一切正常，而骨骼肌比一般小鼠多出20~50%。當這些基因轉植小鼠變老時，牠們的肌肉仍保有年輕小鼠才有的再生力。同樣重要的是，牠們IGF-1濃度的提高只發生在肌肉，而沒有出現在血液中。這是很重要的分別，因為循環血液中如果有高濃度的IGF-1，將會引發心臟疾病，並增加罹患癌症的機會。後續實驗證實，過量製造IGF-1可加速肌肉的修復，即使小鼠本身患有嚴重的DMD。
局部提高IGF-1的製造，讓我們能達成以基因療法對抗肌肉耗損疾病的主要目標：解開肌肉使用和肌肉體積間的緊密聯繫，它的成效可比擬肌肉運動的結果，顯然會讓頂尖運動員心動。事實上，從年輕但活動受限小鼠的肌肉生長速度來看，這類遺傳工程方法的確可能用來提升健康肌肉的性能。最近我的實驗室就和美國德州大學奧斯丁分校法拉爾所領導的運動生理小組合作，測試這項理論。
我們將AAV-IGF-1注射到大鼠一隻腳的肌肉中，然後讓這些大鼠進行八週的重量訓練，在訓練快結束時，曾注射AAV-IGF-1的大鼠肌肉，能產生的力量幾乎是同一隻動物其他腳的兩倍；訓練結束後，受注射的肌肉失去力量的速度，也比未處理的肌肉慢許多。即使是活動受限的大鼠，AAV-IGF-1仍能增加15%的肌力，這和我們較早期的小鼠實驗結果類似。我們計畫以狗為實驗對象，繼續IGF-1基因療法的研究，因為黃金獵犬容易罹患一種特別嚴重的MD。我們同時也將以健康狗來測試誘導IGF-1過量生產的效果和安全性，IGF-1是一種效力強大的生長和訊號分子，它會刺激腫瘤。
除了安全顧慮外，還有些問題有待解答，像是將AAV送入人體的方法，是經由血液還是直接注射到肌肉較好。這也意味AAV-IGF-1的基因療法要通過核准，至少還要再等10年。短期內，利用基因移植取代有缺陷肌肉萎縮蛋白基因的人類臨床試驗，已經在籌畫中，肌營養性萎縮症協會也將很快展開臨床試驗，以注射IGF-1治療強肌緊張性萎縮症（myotonic dystrophy），這種疾病會延長肌肉收縮，因而造成肌肉損傷。
還有另一種較直接讓肌肉增厚的方法，是設計能夠阻斷肌肉生長抑制素作用的藥物，雖然肌肉生長抑制素如何抑制肌肉建造的細節，到目前為止都還沒有釐清，但從胚胎發生到成年，肌肉生長抑制素似乎一直限制著肌肉的生長，作用像是正常肌肉生長的煞車，在肌肉功能的需求降低時，促進肌肉的萎縮。利用基因工程改造小鼠的實驗顯示，缺乏這種抑制素時，小鼠會長出巨大的肌肉，肌纖維不僅增厚，同時也會過度增生。
【意猶未盡嗎？欲閱讀完整全文，請參閱科學人2004年8月號〈基因療法，犯規！〉】
No Pain, No Gain^..^
|
顯示全部圖片1
顯示全部圖片2
回本版列表
)
版權所有 All Rights Reserved